После трансплантации костного мозга пациент может быстрее восстановить организм с помощью простых фекалий – об этом вы уже могли узнать из нашего прошлого материала. Тогда мы ссылались на работы голландских врачей – но, как оказалось, такие исследования проводили и у нас! Корреспонденту Кровь5 удалось пообщаться с Олегом Голощаповым – заведующим отделением реанимации и интенсивной терапии №3 в петербургском НИИ детской онкологии, иммунологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой. Вместе с коллегами он изучал влияние донорского кала на работу кишечника пациентов с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Ученые из Петербурга подвели итоги пятилетней работы в своей статье, которую прислали нам на редакционную почту. Мы поговорили с самим Голощаповым и узнали, как фекалии лечат онкобольных и уже сейчас перерастают в целый медицинский ресурс. Вплоть до донорских банков и таблеток. А еще выяснили, сколько за границей платят донорам кала.

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) – процедура относительно новая. Хотя ее аналоги появлялись в медицине и раньше. Так, больше тысячи лет назад членам китайской императорской семьи из фекалий готовили «желтый суп» – им лечили диарею или пищевые отравления. Как минимум с XVII века европейцы восстанавливали пищеварение домашнего скота трансфаунацией – при несварении животным скармливали часть желудка сородича. Первую ТФМ в ее современном виде провел хирург Бен Эйсман в 1958 году, когда успешно пересадил донорский кал четырем пациентам с псевдомембранозным колитом – через клизму.

Метод Эйсмана врачи смогут поставить на поток лишь в следующем веке. К этому времени ученые-генетики откроют секвенирование – с его помощью можно определять структуру нуклеиновых кислот в клетках человеческого тела. Микробиологи обращают внимание на ген 16S в РНК – благодаря ему бактерии могут обрабатывать белки из еды. Его секвенирование помогает различать микробов в пищеварительной системе. Так выясняется, что в нашем желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) набирается больше тысячи видов бактерий – они и образуют микробиоту кишечника. Причем каждая бактерия может выполнять разные задачи и обрабатывать определенные вещества, которые мы не смогли переварить в желудке. Поэтому чем разнообразнее эта микробиота, тем надежнее работает обмен веществ.

С секвенированием 16S ученые стали активнее искать новые микроорганизмы в ЖКТ. Появились публикации о том, что в кишечнике можно найти от пятисот до тысячи разных видов микробов. Позже начали говорить, что их больше пяти тысяч. В составе микробиоты ученые в большей части выделили два типа бактерий: фирмикуты и бактероиды. Причем какой-то из типов может преобладать уже с рождения. Так, при естественных родах в кишечнике ребенка появляется больше бактероидов. В прошлом веке в Скандинавии провели на эту тему исследование: к губам детей, рожденных кесаревым сечением, прикладывали вагинальный тампон матери. Ученые предполагали, что ее бактерии обогатят микробиоту ребенка, а у самих детей будет меньше аутоиммунных заболеваний. Но все закончилось на этом маленьком клиническом опыте, результаты которого так и остались неизвестны.

По словам Олега Голощапова, еще не до конца понятно, при каком наборе микроорганизмов возникают те или иные болезни в ЖКТ. Есть лишь зависимость между определенным пулом бактерий и конкретным недугом. Пока чаще всего кишечные заболевания связывают с микроорганизмами Clostridium difficile (то есть в переводе с латыни – «трудные клостридии») – с ними у пациентов могут развиться клостридиальные инфекции или, например, язвенный и псевдомембранозный колит.

Псевдомембранозный колит часто появляется после того, как больной принимает антибиотики, которые меняют микробиоту. C. difficile вырабатывает в кишечнике токсины, после чего у человека возникают воспаления в кишечнике, жидкий стул или, например, лихорадка. Язвенный колит связывают с воспалением слизистой оболочки толстой кишки. При нем пациент часто сталкивается с кровью в стуле, недержанием, диареей, а иногда и с обезвоживанием.

Тогда ТФМ и может заново обогатить микробиоту.

Несмотря на большой потенциал, ТФМ применяют лишь при некоторых заболеваниях, да и не в самую первую очередь. Так, в Европе трансплантацией кала врачи лечат клостридиальные инфекции. В России кал пациентам клиник не пересаживают вовсе – есть только единичные случаи из практики и немногочисленные исследования. Авторы одного из них и решили обратить внимание на онкобольных с РТПХ.

С кишечной формой реакции «Трансплантат против хозяина» пациенты НИИ имени Р.М. Горбачевой часто сталкиваются после трансплантации костного мозга (ТКМ). Облучение и химиотерапия накануне пересадки могут сократить число бактерий в кишечнике. Иммунные клетки донора могут повредить слизистую оболочку кишки. Вдобавок больные постоянно принимают гормоны, антибиотики и противовоспалительные препараты. Из-за этого микробиота сильно меняется – она становится более однообразной. Так, участники исследования Горбачевки после пересадки костного мозга столкнулись с тошнотой, недержанием, анорексией, стулом с кровью – перечислять симптомы можно долго. Спасением для них могла стать только реколонизация микробиоты.

Стул двадцати семи

В нем поучаствовали 27 пациентов НИИ имени Р.М.Горбачевой с онкозаболеваниями: лейкозом, миеломой или лимфомой. В том числе шесть детей – во всем мире к ТФМ допускают с четырех лет. Восемь пациентов получили плацебо – вместо кала им ввели раствор с хлоридом натрия. Еще восемь вошли в контрольную группу. Остальным пересадили кал.

Все больные перенесли трансплантацию костного мозга и жаловались на симптомы РТПХ в кишечнике. Без этих условий в исследование попасть было нельзя, хотя желающие были.

За месяц в приемную ученого могло поступать до 30 звонков. Так что в мире есть спрос даже на фекалии незнакомого человека.

За каждым реципиентом кала ученые следили больше 120 дней. Все этапы восстановления микробиоты пациент или его родитель записывал в специальной анкете. Позже результаты сверяли по шкалам тяжести РТПХ и Бристольской шкале формы кала – по ней врачи оценивают состояние стула и следят за тем, как меняется микробиота больного.

Донорами стали девять человек после специального отбора. Перед сдачей трансплантата каждый доброволец 3–4 недели проходил обследование – врачи проверяли отсутствие ВИЧ, гепатита и сифилиса. Позже у потенциальных доноров брали анализ крови и стула.

Именно из-за секвенирования отбор оказался довольно затратным. И жестким – 80% добровольцев пришлось отказать.

– Сейчас нельзя сказать, что существует некий шанс совместимости определенного донора и определенного реципиента. Каждый раз лечащий врач сам отбирает нужного добровольца. Стоит учитывать не столько его родство с реципиентом, сколько состав микробиоты и число недостающих больному бактерий в нем, – объясняет Голощапов. – Хотя в некоторых исследованиях применяют метод «мультидонор», когда один пациент получает фекалии трех или даже пяти здоровых людей. Так можно не упустить какой-то недостающий микроорганизм.

На 18 пациентов не случайно пришлось целых девять жертвователей фекалий. В исследовании Горбачевки почти четверть добровольцев оказались родственниками больных. Только пересаживать от них фекалии не очень выгодно. А участники Международной конференции по организации банка для ТФМ советуют врачам принимать помощь родственника, только если об этом попросит сам пациент.

Но и это еще не все – больному можно провести и аутотрансплантацию. В этом случае пациент сдает врачам свой кал до химиотерапии и принимает его после ТКМ. Правда, в исследовании петербуржцев такой метод не использовали. Больные, которые дошли до химиотерапии, уже принимали антибиотики. А они тоже меняют микробиоту. Но в теории любой здоровый человек может сдать собственный кал, чтобы использовать его в недалеком будущем – замороженные фекалии хранятся до двух лет.

Клизмой и сахаром

Обычно небольшую часть стула разбавляют стерильным раствором, который уже можно доставлять в ЖКТ реципиента. Эту смесь специалисты называют нативным фекальным трансплантатом (ФТ).

Пока что есть четыре варианта его пересадки. Их можно поделить на две группы, которые отличаются способом доставки в кишечник: верхний и нижний. При верхнем кал донора попадает через ротовую полость. Например, при фиброгастроскопии стул доставляют за один раз через рот – по всей пищеварительной системе. Есть и многоразовые подачи ФТ – через назоинтестинальный зонд. Это длинная трубка, которую пропускают из носа в двенадцатиперстную кишку. Позже зонд принимает форму носоглотки – так он может держаться до двух месяцев. За это время врачи пропускают в кишечник больного как сам трансплантат, так и простую еду с жидкостями. Получается прямой тоннель в кишечник без всяких посредников, например желудка. Нетрудно догадаться, что при нижнем способе ФТ попадает в пациента не через носоглотку, а через толстую кишку – с помощью клизмы или колоноскопа.

Но есть и пятый вариант ТФМ – желатиновые таблетки.

Готовые таблетки пациенты запивали водой – для детей это самый удобный вариант пересадки. Все ингредиенты для таких капсул можно достать в аптеке и продуктовом магазине. В теории в далеком будущем их можно будет не только продавать в аптеках, но и делать самим.

Хотя на Западе некоторые и правда пересаживают кал без участия врачей. Мэтт Стоун и Трей Паркер уже высмеивали перспективы ТФМ в мультсериале «Южный Парк». В 8-й серии 23-го сезона матери одного из главных героев, Кайла, провели фекальную трансплантацию, после чего многие жители Южного Парка начали вручную вводить себе новый трансплантат домашними клизмами.

Голощапов упоминает прошлогодний опрос Американской коллегии гастроэнтерологов. В самом исследовании 84 человека ответили, что действительно пробовали пересаживать кал себе или своим близким – в большей части через клизму. Из них 43% сказали, что провели себе ТФМ уже больше десяти раз. Самоназванные реципиенты не жаловались: 87%(то есть 73 человека) заявили, что после ТФМ они почувствовали себя лучше.

– Даже нашелся один человек, который пересаживал себе кал просто через рот. Уж не знаю, получилось ли у него или нет, – рассказывает Голощапов. – Причем я не могу сказать, что у этих людей не было серьезных причин проводить трансплантацию. Многие из них страдали подтвержденными кишечными заболеваниями. И даже если не смотреть на госпитализацию одного человека и симптомы, которые у некоторых появились уже после ручной ТФМ, 87% положительных отзывов среди 84 человек – очень большой процент. Хотя здесь, безусловно, мог сработать и эффект плацебо.

Сами исследователи разделяют опасения Голощапова и не советуют проводить такие операции вручную – в большей части это необязательно или даже вредно, поскольку без секвенирования стула трудно понять, чья микробиота может подойти именно тебе.

Деньги не пахнут

Но когда ТФМ можно будет проводить в клиниках и вне рамок исследований? Возможно, уже скоро. В США и некоторых странах Европы пересадку кала уже одобрили. Официально ей можно лечить клостридиальные инфекции и кишечную болезнь Крона. Препятствием могут стать цены и время на подбор донора со стороны клиник. А еще врачам в любом случае нужно следить за реколонизацией кишечника пациента и секвенировать его стул. В Горбачевке за 120 дней микробиоту каждого больного разобрали по одиннадцать раз. В сумме ученые провели 297 процедур секвенирования (их еще называют «точками»). Одна такая точка стоит 15 тысяч рублей. Хотя команда Голощапова могла закупать наборы для них оптом и дешевле. Бюджет исследования уже вышел за 1,3 млн рублей. А еще нельзя забывать о поиске и секвенировании потенциальных доноров. Перед тем, как изучать состав микробиоты каждого добровольца, его надо полностью обследовать – на это уходит еще по 25 тысяч рублей.

Однако на Западе время и силы врачей экономят посредники. В европейских странах, например, уже работают «службы ТФМ для лечения клостридиальных инфекций».

Самый крупный из таких представляет организация OpenBiome. Они сами ищут доноров, разбирают состав микробиоты каждого из них и хранят трансплантат в заморозке или в виде капсул. Медицинским центрам и больницам достаточно отправить заявку со сроками операции и данными о пациенте, а курьер уже доставит донорский кал к месту лечения. К началу 2020 года OpenBiome выполнил больше 50 тысяч заказов от клиник. Для медиков у них есть готовая методичка по совместной работе. Например, через восемь недель после самой пересадки банк просит клиники отправлять им форму, где лечащий врач должен расписать состояние пациента после ТФМ.

А если донор приносил фекалии пять дней в неделю, он мог получить дополнительные 50 долларов ко всей сумме – в теории на собственном стуле можно было зарабатывать 13 тысяч долларов в год. Сейчас банк не принимает кал и отсылает всех потенциальных доноров в бостонскую программу «Poop with Purpose» (то есть «Какай с пользой») – там за одну сдачу выдают по 50 долларов.

В России возможности завести банк кала еще нет. Хотя Голощапов утверждает, что это абсолютно реализуемо, а в медицинских кругах о такой идее точно задумывались. По крайней мере, для этого надо ввести в практику саму ТФМ – и исследование Горбачевки может помочь.